В то же время, было известно, что, когда при физической нагрузке в мышцах возрастает количество белка PGC1, это благоприятно воздействует не только на сами мышцы, но и на весь организм. У трансгенных мышей с повышенным уровнем PGC1 под старость не развивается ожирение и диабет, и живут они дольше обычных.
Международная группа ученых из шести научных учреждений США, Дании и Италии решила выяснить, как повышение количества PGC1 в мышцах влияет на другие ткани. В результате удалось открыть важный механизм, который может помочь бороться с ожирением.
Сначала было установлено, что после 3 недель бегания в колесе или плавания у тех же трансгенных мышей (с повышенным уровнем PGC1) резко (в 25–65 раз) возрастает количество термогенина в подкожном белом жире, и там увеличивается число «бурых» адипоцитов. Чтобы показать прямое воздействие мышечных клеток на жировые, ученые обработали культуру «белых» адипоцитов жидкостью, в которой культивировали мышечные клетки с повышенным содержанием PGC1. В результате белые адипоциты «побурели». В то же время, среда из-под обычных мышечных клеток не имела такого эффекта.
Затем с помощью сложной методики исследователи отобрали пять секретируемых клетками белков-«кандидатов», чей синтез в мышцах усиливается под действием PGC1. Оказалось, что количество всех этих белков в мышцах увеличивается при физической нагрузке и у мыши, и у человека. Ученые проверили их воздействие на адипоциты. Оказалось, что один из этих белков — FNDC5 — повышал уровень мРНК термогенина в 77–500 раз уже при концентрации 20 нМ; при большей концентрации эффект еще усиливался. При этом увеличилось и количество других белков, характерных для «бурых» адипоцитов. Количество белков, характеризующих «белые» адипоциты, наоборот, снизилось. Значит, действие FNDC5 было специфичным. Изменилась и морфология адипоцитов — они стали больше похожи на бурые. А главное, они стали потреблять вдвое больше кислорода и почти перестали синтезировать АТФ, то есть стали тратить больше энергии.
Было известно, что у FNDC5 есть гидрофобный участок, а значит, этот белок, скорее всего, встраивается в мембрану клеток. Возникла гипотеза, что затем его наружную часть отрезает фермент, и она-то и попадает во внешнюю среду. Похожим способом высвобождаются из клеток, например, эпидермальный фактор роста и другие сигнальные вещества.
И действительно — меченую внутреннюю часть белка выявить во внешней среде не удалось. А вот с помощью антител к FNDC5 его легко было выявить в среде, где культивировали мышечные клетки. Молекулярная масса у секретированного белка при этом оказалась больше, чем у внутриклеточного. Объяснить это удалось, показав, что белок гликозилируется — к нему присоединяются добавочные углеводные цепи. Ученые расшифровали аминокислотную последовательность белка. Оказалось, что секретируемый полипептид содержит 112 аминокислот. Он-то и получил название «иризин» — в честь богини Ириды, вестницы богов.
Затем ученые доказали, что иризин содержится в плазме крови мышей и людей. При физических упражнениях через несколько недель его уровень повышается в 1,5–2 раза. Терапевтический эффект иризина проверяли на мышах, вводя ген FNDC5 с помощью аденовирусного вектора, так что этот ген попадал в клетки печени. В результате печень мышей начинала в больших количествах производить иризин, и его уровень в крови повышался в 3–4 раза. Побочных реакций при этом не возникало. Через 10 дней уровень мРНК термогенина в подкожном белом жире увеличился в 13 раз, и там появились типичные бурые адипоциты.
Тогда исследователи тем же способом увеличили содержание иризина в крови мышей особой генетической линии, страдающих ожирением и диабетом II типа (их клетки слабо реагируют на инсулин). Уровень иризина в крови у них повысился в три раза. При этом резко возросло потребление кислорода, а через десять дней слегка снизился вес, заметно упала концентрация глюкозы в крови после приема пищи и средняя концентрация инсулина.
Ученые обнаружили еще одно замечательное свойство иризина. Его аминокислотная последовательность необычайно консервативна (у мыши и человека она вообще совпадает на 100%). Это означает, что данный белок играет очень важную роль для всех млекопитающих. При этом на первый взгляд его действие необъяснимо. Ведь при физической нагрузке, когда затраты энергии возрастают, ее надо экономить. А иризин еще сильнее их увеличивает! Возможное объяснение, предложенное в работе, — то, что иризин играет определенную роль в терморегуляции. Если он выделяется при мышечной дрожи, то продукция тепла будет расти быстрее. Так что, возможно, он помогает не замерзнуть. В связи с этим интересно было бы сравнить секрецию иризина у млекопитающих из разных природных зон.
Авторы отмечают, что многое еще предстоит сделать. Например, нужно установить, как повлияет более длительный прием иризина на массу тела и другие показатели. Нужно также найти рецептор, через который иризин действует на клетки. Так или иначе, а терапевтический потенциал этого белка очевиден. Но в клиническую практику он войдет еще не скоро. А пока — выход один. Нет, даже два: бегать или плавать!